A nanotecnologia na saúde: a nanotecnologia e os nanomateriais são elementos centrais para a inovação e solução de problemas na área da saúde
Rafael Furlan de OliveiraI; Diego Stéfani Teodoro MartinezII; Adalberto FazzioIII
IDoutor (2014) em ciência e tecnologia de materiais pela Universidade Estadual Paulista (UNESP). Foi pesquisador visitante na University of Bangor, País de Gales (2012), na Università degli studi di Modena & Reggio- Emilia (Modena) e no Istituto per lo Studio dei Materiali Nanostruturatti (Bologna) na Itália em 2013-2014, e pós-doutorado no Institut de Science et d'Ingénierie Supramoléculaires, Universitè de Strasbourg (2018-2020) em Estrasburgo, França. Atualmente é pesquisador líder da Divisão de Dispositivos do Laboratório Nacional de Nanotecnologia (LNNano) do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM)
IIDoutor em química (2011) pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) com estágio no Centre for BioNano Interactions na University College Dublin (UCD), Irlanda. Foi pesquisador visitante na University of Birmingham - UoB, Inglaterra (2019-2020). É membro afiliado da Academia Brasileira de Ciências e bolsista de produtividade em pesquisa do CNPq (Nível 1D). Atualmente é pesquisador líder da Divisão de Nanobiotecnologia do Laboratório Nacional de Nanotecnologia (LNNano) do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM)
IIIProfessor titular aposentado do Instituto de Física da Universidade de São Paulo (USP), membro titular da Academia Brasileira de Ciências (ABC), fellow do The World Academy of Sciences (TWAS) e bolsista de produtividade em pesquisa do CNPq (Nível 1A). Foi reitor da Universidade Federal do ABC - (UFABC, 2008-2010) e diretor da Laboratório Nacional de Nanotecnologia (LNNano, 2017- 2021) do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Atualmente é diretor da Ilum Escola de Ciência do CNPEM. Pesquisador na área de Física da Matéria Condensada e Ciência Intensiva de Dados
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RESUMO
Novos dispositivos de diagnóstico, terapias de precisão e materiais avançados são avanços recentes da nanotecnologia à disposição da medicina e do cuidado com a saúde humana. Neste artigo, apresentamos algumas aplicações e perspectivas da nanotecnologia no desenvolvimento de dispositivos de diagnóstico portáteis e vestíveis, materiais funcionais para máscaras de proteção e remediação de águas contaminadas, bem como a produção de medicamentos e vacinas a partir de nanopartículas funcionalizadas. Com o auxílio da ciência intensiva de dados, as ferramentas de controle e manipulação da matéria na nanoescala são fortemente potencializadas, acelerando a descoberta de novos materiais e tecnologias inovadoras para saúde, na direção da sustentabilidade e do bem-estar social.
Palavras-chave: Nanomateriais; Sensores; Nanofármacos; Nanoinformática.
Introdução
Quase vinte anos se passaram desde a implementação no país das primeiras iniciativas de financiamento e políticas públicas voltadas para a nanotecnologia [1,2]. Seguindo uma tendência mundial, o Brasil investiu, embora mais timidamente que os países desenvolvidos, no potencial transformador da nanotecnologia como fator estratégico para o desenvolvimento da indústria e aumento de sua competitividade. O resultado foi o estabelecimento dos alicerces da nanotecnologia no país, sobretudo na forma de grupos de pesquisa em universidades e centros de pesquisa, de redes de cooperação (por exemplo, Institutos Nacionais), no Sistema Nacional de Laboratórios em Nanotecnologias (SisNANO) - um sistema de laboratórios estratégicos e associados abertos e de caráter multiusuário - e o surgimento de pequenas empresas de base tecnológica [2,3]. Atualmente, novos desafios estão postos para a nanotecnologia, vista como uma das principais ferramentas indutoras do desenvolvimento sustentável. Energia acessível e limpa, água potável e saneamento, proteção ambiental, e sobretudo a melhoria da saúde e do bem-estar social são algumas questões de onde se espera grande centralidade da nanotecnologia na elaboração de soluções [4,5].
O progresso da humanidade é marcado pela capacidade de manipular, transformar e dar função aos materiais. A compreensão, controle e utilização da matéria na escala atômica e molecular, i.e., em dimensões entre 1-100nm, é chamada de nanotecnologia [2,3]. Devido a essa relação com a matéria na sua forma mais fundamental, a nanotecnologia é capaz de oferecer soluções disruptivas aos problemas da sociedade, e não apenas melhorias incrementais a tecnologias existentes [4]. A nanotecnologia se relaciona com múltiplas áreas do conhecimento, como física, química, biologia, computação e humanidades no que se refere a seus aspectos regulatórios e de impactos éticos, sociais e econômicos. Essas características são consideradas essenciais para a promoção da inovação e geração de novos produtos [2]. Novas tecnologias para diagnóstico, métodos de proteção e de tratamentos como medicamentos e vacinas são algumas das aplicações da nanotecnologia para a melhoria da saúde. Quando combinadas com a ciência intensiva de dados (por exemplo, para a predição de desempenho de um novo nanomaterial), as ferramentas da nanotecnologia são significativamente potencializadas, permitindo acelerar o desenvolvimento tecnológico, reduzir custos e tempo de produção e impactos econômicos e ambientais (Figura 1).
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Nanotecnologia para novos dispositivos de diagnóstico
Estima-se que 70% das decisões médicas se baseiam em resultados de exames laboratoriais, cujas despesas chegam até 25% dos custos com diagnósticos no país [6]. Além disso, todo o processo, desde a requisição de um exame, deslocamento do paciente para sua realização, e nova consulta para a tomada de decisão pelo médico solicitante, é laborioso e demorado. A nanotecnologia é uma forte aliada no desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico complementares aos tradicionais exames laboratoriais, como dispositivos portáteis (point of care) e vestíveis (Figura 2). Estes dispositivos permitem descentralizar, simplificar e acelerar a testagem de pacientes, especialmente o processo de triagem de doenças ou automonitoramento da condição de saúde do indivíduo (por exemplo, controle do índice glicêmico). Novos dispositivos de diagnóstico é um mercado que movimenta atualmente bilhões de dólares ao ano [7], cuja finalidade é disponibilizar à população e profissionais da saúde novas ferramentas para a prevenção de doenças e seu agravamento, encurtando tempo, distâncias, e os custos de toda cadeia do processo de diagnóstico.
A importância de novas de tecnologias de diagnóstico ficou evidente durante a emergência sanitária da COVID-19, pela necessidade de dispositivos portáteis e baratos para a identificação de casos suspeitos da doença e rápida tomada de decisões, como o isolamento social. Além dos dispositivos portáteis, uma tecnologia emergente são os sensores e biossensores vestíveis, que podem ser incorporados diretamente sobre a pele (ou integrados à roupa, acessórios), capazes de enviar e receber dados pela internet para o monitoramento da saúde em tempo real [8,9].
]]> Dispositivos de diagnóstico portáteis e vestíveis devem possuir características como fácil operação por usuários não treinados, rápida e seletiva de detecção da espécie de interesse (vírus, biomarcadores, etc.), precisão e confiabilidade, baixo custo e miniaturização. No caso dos vestíveis, somam-se ainda características como biocompatibilidade, baixo consumo de energia, e conectividade. É justamente na perseguição a essas características que a nanotecnologia tem viabilizado o desenvolvimento científico-tecnológico, por meio do fornecimento de novos materiais funcionais (nanopartículas, nanofios, nanotubos, materiais 2D, etc.) e técnicas de manipulação da matéria na nanoescala. Por exemplo, bioreceptores - biomoléculas como enzimas e anticorpos capazes de reconhecer um biomarcador de uma dada doença - são entidades de dimensão nanométrica fundamentais para conferir seletividade aos dispositivos [10]. No Brasil, muitos esforços têm sido empregados no desenvolvimento de dispositivos para o diagnóstico de doenças negligenciadas, como a dengue [11,12], Zika [13], leishmaniose [14] e doença de Chagas [15], além de biossensores para a identificação precoce do câncer [16,17], e dispositivos para a detecção da COVID-19 [18-20] empregando nanomateriais funcionais.
Nanotecnologia para proteção da saúde
Máscaras e tecidos especiais contendo diferentes tipos de nanomateriais vem sendo desenvolvidos para a proteção da saúde. A pandemia de COVID-19 demandou novos tipos de máscaras de proteção visando reduzir a propagação do vírus. Nanopartículas de prata e cobre, grafeno, nanodiamantes e nano-TiO2 podem adicionar funções especiais aos tecidos de máscaras como propriedades fotocatalítica, fototérmica, antimicrobiana, e super-hidrofobicidade, melhorando a eficiência de filtração de partículas dispersas no ar (aerossóis) [21] e a proteção ao indivíduo (Figura 3) [22].
Uma questão importante é o destino das máscaras de proteção e tecidos especiais contendo nanotecnologia. Seu descarte como lixo comum provavelmente irá gerar "nano-resíduos" (a exemplo dos microplásticos) que podem produzir consequências ambientais preocupantes, pois a alta relação superfície/volume de nanomateriais induz um aumento dramático na sua reatividade e toxicidade, com implicações danosas sobre saúde humana e ao meio ambiente. Portanto, é fundamental desenvolver estudos integrados de ciclo de vida dos produtos da nanotecnologia e seus aspectos de segurança desde a fabricação até uso e descarte, um conceito denominado de safe-by-design, capaz de mitigar ou prevenir potenciais efeitos ecotoxicológicos de maneira proativa e responsável [23].
Igualmente importante à proteção da saúde e com consequências ambientais é a qualidade da água. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), uma em cada três pessoas não tem acesso à água de qualidade, ocasionando inúmeras doenças e diminuição da longevidade. A vantagem dos nanomateriais para remediação de águas são sua elevada área superficial e versatilidade química para a adsorção e degradação de poluentes como corantes, agroquímicos, metais pesados, microrganismos, entre outros. Para isso, nanoargilas, nanopartículas magnéticas e nanomateriais de carbono, como nanotubos, grafeno e carvões ativos nanoestruturados, têm se mostrado poderosos candidatos na descontaminação de águas [24]. Sistemas híbridos orgânico-inorgânicos têm sido desenvolvidos para aumentar a seletividade e capacidade de adsorção de poluentes e microrganismos. Por exemplo, a modificação de carvões ativos com nanopartículas de prata e magnéticas é uma estratégia promissora para a simultânea filtração e inativação de bactérias. Nanomateriais com propriedades fotocatalíticas (ex.: TiO2, ZnO, Ag) podem ser usados para degradar poluentes orgânicos empregando radiação solar ou UV artificial para a purificação de águas via fotocatálise.
]]> A utilização de recursos naturais abundantes no país é estratégica para uma nanotecnologia sustentável e competitiva no cenário mundial, como o grafite mineral, biomassa e resíduos agroindustriais. Nesse contexto, é possível vislumbrar um cenário onde novos nanomateriais funcionais derivados das principais atividades econômicas do país (ex.: agropecuária e mineração) podem ser racionalmente aproveitados, considerando aspectos de economia circular, remediação ambiental e mitigação da ecotoxicidade, para aplicações que visem a melhoria qualidade de vida e preservação da saúde, em harmonia com a proteção ambiental [25,26].
Nanotecnologia para tratamentos, medicamentos e vacinas
Devido ao seu tamanho nanométrico, nanopartículas podem interagir diretamente com biomoléculas e células para modular diferentes funções fisiológicas no combate a patologias e para a produção de vacinas. A esse conjunto de possibilidades que a nanotecnologia oferece dá-se o nome de nanomedicina. Diversas nanopartículas estão sendo engenheiradas para fins terapêuticos [27]. Sistemas para transporte de fármacos (drug delivery) possuem potencial para: i) melhorar a estabilidade química e solubilidade de fármacos, ii) promover sua penetração em membranas celulares, barreiras biológicas e tecidos, iii) prolongar o tempo de circulação do fármaco na corrente sanguínea, iv) reduzir seus efeitos colaterais e de toxicidade e v) personalizar o tratamento clínico de cada indivíduo.
Apesar do grande potencial de inovação na prática terapêutica, apenas cerca de 20 medicamentos derivados da nanotecnologia foram aprovados para uso clínico pela agência americana Food and Drug Administration (FDA) [27]. Existe um longo caminho para o desenvolvimento de nanofármacos, que se inicia com as etapas de síntese, funcionalização e caracterização das nanopartículas, seguido dos ensaios in vitro (cultura de células) e in vivo (animais) e somente após autorização de comitês de ética e agências reguladoras, são realizados os experimentos clínicos com humanos. Nanopartículas para fins terapêuticos se dividem em quatro classes principais: lipídicas, poliméricas, inorgânicas e de carbono, que são tipicamente planejadas para serem administradas pelas vias oral, nasal, dérmica e intravenosa (Figura 4).
Por exemplo, o tratamento de tumores está no centro das atenções para aplicações envolvendo nanopartículas. No Brasil, estudos clínicos estão em andamento com um novo nanofármaco para imunoterapia (OncoTherad®), desenvolvido na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga [28]. Avanços também tem sido obtido utilizando nanopartículas lipídicas, poliméricas, inorgânicas e de carbono para tratamentos de doenças tropicais negligenciadas como malária, dengue, leishmaniose, leptospirose, tuberculose e outras [29,30]. Entretanto, a nanomedicina personalizada ainda é um grande desafio, e nesse sentido nanopartículas podem ser estrategicamente funcionalizadas para atuarem de maneira seletiva, e agindo diretamente sobre células tumorais de indivíduos doentes sem causar danos em células sadias. Avanços significativos nesta área dependerão de um profundo entendimento e controle das nanobiointerações entre nanomateriais e biossistemas dentro do microambiente fisiológico. É necessário avançarmos na direção de uma melhor caracterização de nanobiointerfaces considerando aspectos físico-químicos e biológicos de maneira integrada, como a formação de biocoronas, estabilidade coloidal, internalização celular, biodistribuição, toxicidade e manutenção da eficiência terapêutica desejada [31,32].
]]> Ainda no campo da nanomedicina, vacinas a base de nanopartículas lipídicas para transporte de mRNA foram eficazes e seguras para indução de resposta imunológica contra o novo coronavírus em seres humanos. Desde então, outros tipos de nanomateriais (por exemplo, sílica, nanoemulsões, nanotubos, nanoargilas, partículas virais, partículas poliméricas, etc.) estão sendo empregados para atuarem como adjuvantes na produção de vacinas e imunobiológicos [33]. É importante salientar que todos os nanomateriais para fins terapêuticos deverão necessariamente passar por testes nanotoxicológicos validados, seguindo normas técnicas e protocolos padronizados, para garantia do seu uso clínico com segurança. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) é a responsável pela aprovação de produtos e dispositivos médicos, incluindo produtos de base nanotecnológica.
Ciência intensiva de dados
A modelagem teórica (i.e., dinâmica molecular, teoria do funcional da densidade - DFT) permite elucidar parâmetros críticos dos nanomateriais para estudar seus efeitos nas propriedades de interesse. Por outro lado, técnicas de aprendizado de máquina e inteligência artificial são usadas para avaliar conjuntos de dados de nanomateriais para encontrar padrões e correlações entre propriedades físico-químicas e suas aplicações, muitas vezes indetectáveis por outros tipos de análises [34-36]. Nesse sentido, abordagens computacionais utilizando ciência intensiva de dados para modelagem e predição de estrutura/propriedade possui enorme potencial para desenvolver o uso e a aplicação da nanotecnologia na área da saúde [37].
No campo do desenvolvimento de dispositivos de diagnóstico, a ciência intensiva de dados tem atuado majoritariamente na análise de dados produzidos por sensores e biossensores [38,39]. Sensores e biossensores podem produzir uma grande quantidade e variedade de dados a partir de sua operação. Por exemplo, o monitoramento de uma única espécie de interesse (por exemplo, um biomarcador) pode produzir sinais de saída do sensor (como corrente elétrica, potencial elétrico, impedância elétrica, etc.) multidimensionais [40]. Além disso, sensores e biossensores podem ser multiparamétricos, i.e., um mesmo dispositivo pode produzir mais de um sinal de saída, ou ainda, pode monitorar mais de uma espécie analítica simultaneamente [41]. Conjuntos de sensores (arrays) do tipo nariz e língua eletrônica, inespecíficos a qualquer espécie presente na amostra em análise, são capazes de produzir um sinal característico (fingerprint) dessa amostra, podendo diferenciar indivíduos sadios e doentes [16] ou ainda identificar determinada doença entre um conjunto possíveis patologias [42]. A ciência intensiva de dados para diagnóstico vem sendo empregada sobretudo para a visualização e processamento de dados, principalmente em aplicações de diagnóstico por imagem [43], mas também através técnicas de aprendizado de máquina para otimização da resposta de sensores e biossensores [39,39].
É importante ressaltar que o sucesso do uso de aprendizado de máquina para essa finalidade depende fortemente da qualidade dos dados coletados, que por sua vez está atrelada à confiabilidade dos sensores e biossensores empregados. Assim, cabe à nanotecnologia fornecer as soluções de desempenho para esses dispositivos. Também nesse caso a ciência intensiva de dados pode ser uma forte aliada através do design ou descoberta de materiais para sensores e biossensores [38,39]. Por exemplo, a mineração de dados da literatura pode auxiliar a escolha dos melhores materiais e protocolos existentes para uma dada aplicação, por exemplo, receptores químicos ou bioreceptores com alta afinidade para com um dado analito [38,39]. Pode-se ainda minerar dados de propriedades físicas e químicas para alimentar modelos teóricos e ferramentas computacionais (como DFT, dinâmica molecular, etc.) buscando projetar novos materiais para um novo sensor [44].
De maneira análoga ao desenvolvimento de dispositivos, métodos computacionais também contribuem com vários aspectos na síntese de nanopartículas para medicamentos. Os atuais algoritmos de inteligência artificial, aprendizado de máquina e simulações atomísticas fornecem ferramentas para prever o tamanho e a carga das nanopartículas, eficiência de encapsulamento de fármacos, interações com membranas biológicas e biofluidos, cinética de liberação de drogas e perfil toxicológico [45,46]. A classificação do paciente é uma questão importante que poderá ser aprimorada com uso de ciência intensiva de dados para personalizar de maneira ideal o regime de tratamento. Considerando os grandes volumes de dados oriundos dos sensores e terapias surge a "teranóstica", onde terapia e diagnóstico se conectam para uma medicina de precisão com foco no indivíduo [45,46]. Para isso, será essencial a implementação do conceito FAIR data (Findable, Accessible, Interoperable and Reusable) capaz de promover uma nanotecnologia fortemente orientada por dados (data-driven) e com impactos positivos no campo da saúde [47,48].
]]> Conclusões e perspectivas
A nanotecnologia e os nanomateriais são elementos centrais para inovação e solução de problemas na área da saúde. Para que nanotecnologia possa ser colocada efetivamente a favor da saúde são essenciais mais políticas públicas e investimentos que fomentem a ciência fundamental e inovação tecnológica, através de parceiras entre empresas, universidades, hospitais e centros de pesquisa. Aspectos de segurança, toxicidade e avaliação de riscos de nanomateriais são necessários para uma inovação segura e sustentável, e precisam ser considerados durante o desenvolvimento, uso e descarte dos nanomateriais (safe-by-design). Normas técnicas e protocolos internacionais harmonizados precisam ser estabelecidos associados com a utilização de ferramentas de gestão de dados e inteligência artificial para acelerar estes desenvolvimentos, reduzindo custos e tempo. Espera-se que a ciência intensiva de dados ajude na identificação dos principais parâmetros para modelagem e predição do desempenho de materiais e dispositivos, visando novas tecnologias em diagnósticos, proteção e tratamentos, em última instância favorecendo a medicina personalizada para a melhoria na qualidade de vida com sustentabilidade [5,34].
Agradecimentos
Agradecemos a Anderson Souza Volto (LNNano/CNPEM) pela elaboração das figuras, e aos Institutos Nacionais de Ciência, Tecnologia e Inovação (INCTs) em Nanomateriais de Carbono (NanoCarbono), em Materiais Complexos Funcionais (INOMAT) e em Eletrônica Orgânica (INEO), e ao Sistema Nacional de Laboratórios em Nanotecnologias (SisNANO/MCTI).
Referências
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